In 1956 wordt voormalig nachtclubzangeres en alleenstaande moeder Virginia Johnson assistent van de beroemde verloskundige William Masters. Ze beginnen aan hun baanbrekende onderzoek naar de menselijke seksualiteit, terwijl ze proberen hun persoonlijke gevoelens voor elkaar te ordenen. Masters' vrouw Libby probeert een kind te verwekken om haar huwelijk te redden. Dr. Ethan Haas irriteert onder begeleiding van Dr. Masters en houdt zich bezig met een veranderende samenleving. Universiteitsprovoost Barton Scully heeft moeite om zijn beschermeling William Masters te steunen terwijl hij te maken heeft met een lang bewaard persoonlijk geheim